應用故事 | 旋轉流變儀在皮膚外用仿制藥上的解決方案

皮膚外用軟膏是我們生活中常用的藥物制劑形式，一般由活性成分的晶體顆粒懸浮于合適的基質中制成半固體制劑，透過皮膚和粘膜起治療作用。像我們常用的紅霉素軟膏、馬應龍痔瘡膏、金萬紅燙傷膏等普遍應用在我們的生活之中，如圖1所示，紅霉素軟膏抹在皮膚上，溫度升高流動性提高，總會淌得到處都是很油膩；粉紅色的馬應龍痔瘡膏擠出來看上去很“硬"，抹到患處最后總還是會流淌粘到衣物上；燙傷已經很疼了，抹燙傷膏的時候還需要用點力把藥膏“懟"到傷口上才能涂抹均勻，傷不起啊。那么如何才能防止它流淌，又是如何才能不需要太大外力的作用就能夠自己流平，其實這些使用體驗都與我們的流變息息相關。

圖1生活中常見的皮膚外用軟膏及使用狀態

2021年3月初，為指導我國皮膚外用化學仿制藥研發，提供可參考的技術標準，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《皮膚外用化學仿制藥研究技術指導原則（試行）》。其中在流變方面也提出了一系列的指導性原則。“應對仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應力與剪切速率的完整流動曲線，屈服應力和蠕變試驗、線性粘彈性響應）進行對比研究。"

圖2 CDE發布的皮膚外用仿制藥指導原則

根據指導原則，我們對比研究了某進口藥膏和國內仿制藥的流變性能，包括流動曲線、屈服應力、線性粘彈性分析以及蠕變恢復。夾具選用40mm平板（圖3），分別在25℃（存儲加工溫度）和37℃（人體使用溫度）下進行測試。

圖3 藥膏外觀及測試所用轉子

3.1 流動曲線

圖4流動曲線

流動曲線測試范圍0.1-1000s-1。從流動曲線（剪切速率掃描）結果來看，該藥膏具有剪切變稀特性，這與藥膏輔料中的一些高分子成分有關，隨著剪切速率的增加，卷曲纏結的高分子鏈逐漸舒展解纏結，分子間滑移的阻力降低，體現在粘度的降低上。在高剪切速率下（對應擠出、涂抹等動作），對照品和自制品粘度基本一致，且溫度對其影響不大。但在低剪切速率下（對應存儲、病灶處停留等動作），對照品具有相對較高的粘度，且溫度對該藥膏具有較大影響，對照品37oC下的粘度略有降低，自制品37oC下粘度降幅較大。

除此之外，我們還能夠對自制軟膏工藝的穩定性進行評判。對自制品3個不同批次的產品進行測試，不論25oC（黑色曲線）還是37oC（藍色曲線）下，3條曲線均基本重合，說明3個批次產品的穩定性均一性很好。

3.2 屈服應力

圖5屈服應力

屈服應力測試范圍0-200Pa，掃描時間1min40s。從得到的結果來看，25oC下自制品和對照品的屈服應力差不多，都在25Pa左右，但在37oC下有明顯的區別，對照品在20Pa左右，而自制品只有10Pa左右。在過了屈服點之后，自制品和對照品的流動行為也存在一定的區別，自制品會有一個急劇降低過程，但總體流動行為重復性比較一致。

溫度對該藥膏的屈服有較為明顯的影響。溫度升高，屈服應力下降，自制品下降尤為明顯從25oC的25Pa左右降低到了10Pa左右，這對于該自制產品來說，好的一點在于藥膏更容易在病灶區流平，能夠更好的滲透皮膚，同時也會帶來相應的問題，抹上藥膏后經過體溫的加熱，藥膏可能在自身重力作用（大于屈服應力）下導致流掛，流淌到無關區域導致藥效的浪費。

3.3 振幅掃描

圖6振幅掃描

振幅掃描范圍0.1-100γ%，頻率1H。從振幅掃描結果來看，自制品的穩定性相對差一些，振幅達到1%γ時結構就開始破壞，模量開始下降，而進口對照品的線性黏彈區振幅能夠達到7%γ。從圖上可以明顯看出對照品的線性黏彈區（LVER）比自制品的線性黏彈區范圍寬，線性黏彈區越寬說明材料能夠抵抗大形變的能力越強，結構越穩定。

溫度對對照品的結構幾乎沒有影響，紅色天藍色曲線基本重合，線性黏彈區也基本一致。溫度對自制品的結構略微產生一些影響，線性黏彈區差不多，但開始發生結構破壞以后，37℃下模量下降略快于25℃，藍色曲線略向低應變方向移動。

3.4 蠕變與回復

圖7 蠕變及回復

蠕變時間3min，恢復時間2min。根據前面屈服應力的結果，選取5Pa的應力進行蠕變回復測試。對照品不論是在蠕變的形變量上還是形變回復率上均和對照品存在一定的差距。自制品的網絡結構沒有對照品的“堅固"，在微小外力的作用下，仍然會出現較大的不可回復形變。

總的來說，該仿制藥膏在流變性能上和原研藥還是存在一定的差異，黏度略低，結構強度略弱，通過這組數據可以指導其進行配方的修改，建議對配方進行微調，可考慮增加黏性高分子輔料的份數，降低塑性輔料的份數。

醫藥人可能更關心的是藥物的療效、毒性等生物特性，但離開了劑量來談生物特性也是沒有意義的，而皮膚外用軟膏恰恰是最容易忽略劑量這個概念的，流失的藥物會大大降低劑量。流變學可以幫助我們調節藥膏的物理流動行為，鎖住藥膏使其盡可能發揮100%的藥效。因此有時當專注于生物特性沒有進展的時候，不妨換一個思路，跨學科的研究能夠有一些意想不到的收獲。

作者

楊陽

耐馳儀器公司應用實驗室